ALSとSOD1に関する備忘録
ALSとSOD1に関する備忘録昨日のセミナーが非常に勉強になったので、忘れないうちにまとめてみる。家族性ALSの原因遺伝子として1993ごろより同定されたのが、Cu-Zn-superoxide dismutase(SOD1)である。略してSODと呼ばれているこの酵素は、O2(-)、いわゆるスーパーオキシドアニオンを無毒化して酸素または過酸化水素水にする反応を触媒する。SOD1のいくつかの変異はautosomal dominantであり、場合によって(複数の変異などで)一部の家族ではSOD1変異遺伝子は、autosomal recessiveのALS1の原因となっている。SOD1の変異が、なぜこのような複雑な分子病態をしめすのであろうか?この解釈として、SOD1変異はSOD1の毒性獲得のgain-of-function mutationである、とするものである。現在、二つの仮説が拮抗している。1。酸素ストレス仮説SOD1の変異が、SOD1の酵素反応に影響を与えて、毒性の高い活性酸素種を発生させたり、体内の酸素ストレス耐性機構を誤動作させてしまう、というもの。2。オリゴマー仮説変異SOD1が、細胞内で分解されにくい繊維状オリゴマーを形成することにより、細胞毒性を発揮する、というもの。、患者やモデルマウスの神経細胞には、変異SOD1を含む封入体が観察され、タンパク質のフォールディング異常とALSとの関連が示唆されている。なお、この二つの仮説は、別に両方とも真であっても構わない。ポイントは、SOD1変異はgain-of-functionである、ということである。Recent article by Prof Oliveberg.SOD1 mutations targeting surface hydrogen bonds promote ALS without reducing apo-state stability.Bystrom R, Andersen PM, Grobner G, Oliveberg M.J Biol Chem. 2010 Feb 26. [Epub ahead of print]PMID: 20189984Transient structural distortion of metal-free Cu/Zn superoxide dismutase triggers aberrant oligomerization.Teilum K, Smith MH, Schulz E, Christensen LC, Solomentsev G, Oliveberg M, Akke M.Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 27;106(43):18273-8. Epub 2009 Oct 14.PMID: 19828437Functional features cause misfolding of the ALS-provoking enzyme SOD1.Nordlund A, Leinartaite L, Saraboji K, Aisenbrey C, Gr?bner G, Zetterstr?m P, Danielsson J, Logan DT, Oliveberg M.Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 16;106(24):9667-72. Epub 2009 Jun 2.PMID: 19497878ALS precursor finally shaken into fibrils.Rousseau F, Schymkowitz J, Oliveberg M.Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Dec 2;105(48):18649-50. Epub 2008 Nov 24. No abstract available. PMID: 19033195Amyotrophic lateral sclerosis-associated copper/zinc superoxide dismutase mutations preferentially reduce the repulsive charge of the proteins.Sandelin E, Nordlund A, Andersen PM, Marklund SS, Oliveberg M.J Biol Chem. 2007 Jul 20;282(29):21230-6. Epub 2007 May 18.PMID: 17513298 familial ALSの8% - 40%?がSOD1の変異である。SOD1は8本のbeta sheetからなるbeta barrelタンパク質であるが、長いloopが二本複雑に伸びていて、そこにS=S結合およびCu / Zn結合サイトがあり、それらがloopを安定な構造にしている。ブログ村でfolding病に関する情報を探してみる