病理検査の玉手箱

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• アルハンブラの想い出

  イベリア半島は地中海と大西洋に挟まれ，また，(　A　)山脈によって西ヨーロッパに，ジブラルタル海峡によって北アフリカに接する．こうした地理的な位置が様々な民族と文化の交流による多様性にとんだ独自の歴史を作りだしてきたといえよう．この地には，すでに５０万年前に人類が居住した跡があるが，後期旧石器時代になると1879年に発見された遺跡アルタミラに代表される洞窟絵画が現われ，(1) 同種の遺跡が分布する南フランスとともに共通の文化圏を形成していた．紀元前１０００年頃には（　A　）山脈を越えて(　B　)人が鉄器文化をもたらし，先住民族と混血した．地中海方面では，紀元前８世紀からフェニキア人やギリシア人が交易や植民活動を活発に展開し，イベリア半島にも訪れた．しかし，半島の歴史は，フェニキア人の植民地カルタゴとローマの間に繰り広げられたポエニ戦争によって，紀元前３世紀に大きな転換を迎えることになる．カルタゴの将軍（　C　）がイベリア半島を拠点にローマを苦しめたが，前201年にローマの軍門に降り，イベリア半島にはローマの属州ヒスパニアが設置された．スペインの名称は直接にはここに由来する．｢ローマの平和｣のもとにローマ化が進み，キリスト教ももたらされた．ローマ帝国崩壊後，ローマ・カトリック教会は古代から中世への橋渡しの役割を果たし，スペインの文化と社会に深く根づいていくことになる．375年に始まるゲルマン民族の移動と建国の波は属州ヒスパニアにも訪れる．南ガリアからヒスパニアに勢力を及ぼしていた西ゴート族は，507年にフランクの国王（　D　）との戦いに敗れた後，最終的にほぼスペインのみを支配するようになった．西ゴートはカトリックに改宗し，教会との提携のもとに旧ヒスパニアの住民を支配しようとしたが，民族的にも地域的にも複雑な構成を持つ半島の支配は容易ではなかった．711年，すでに北アフリカを席巻していたイスラームの到来によって西ゴート王国は滅び，キリスト教徒たちは半島北部の山岳地帯に逃れた．こうして，ダマスクスのカリフのもとに属州アル・アンダルスとして，半島の大部分はイスラーム支配のもとに入った．やがて756年にはコルドバを中心に後ウマイア朝が独立し，１０世紀の(　E　)世の時代に全盛期を迎えた．しかし，彼の死後にアル・アンダルスは群小の軍事政権に分裂し，その間に結束を固めた北部のキリスト教スペイン諸王国が本格的に(　F　)運動を始めた．1085年に(2) トレドが攻略されたことによって，半島の力関係はキリスト教勢力の側に傾くことになった．分裂し求心力を失ったイスラーム勢力は，北アフリカの（　G　）人が興したイスラーム王朝に援助を求めたが，半島全体の勢力関係を変えることはできなかった．１３世紀前半までに，半島のキリスト教諸国は同君連合をつうじて，政治的な再編成を終えた．その結果，アラゴン連合王国と（　H　）王国，そして後者から1143年に独立した（　I　）王国が成立した．1479年には，アラゴン連合王国のフェルナンド２世と（　H　）王国のイザベルとの結婚によって，スペイン王国が誕生した．1492年に(3) ナスル朝の拠点（　J　）が陥落し，こうしてカトリック両王のもとに近世スペインの統合が実現した．その際，民族的にも地域的にも多様で複雑な構成をもつ半島に政治的な統合を実現するために，両王はカトリック信仰による統一を掲げ，キリスト教，イスラーム教，（　K　）教の三宗教共存の状態に終止符を打った．1492年に（　K　）人に対する追放令が出され，1502年からはイスラーム教徒にも改宗か追放かの二者択一を迫ったのである．ある意味で，近代スペインの幕開けは，半島の歴史が繰り返してきた(4) 民族・文化・宗教の多様性を犠牲にし，国民国家形成を目指すことから始まったといえよう．A-Kの空欄を埋め，下記の設問に答えなさい．（１）1940年に発見された南フランスの代表的な洞窟遺跡の名を答えよ．（２）トレドは，古代ギリシアやイスラームの学問の文献を西欧に翻訳紹介する文化的な中心となった．この翻訳活動がひとつの刺激となって．中世西欧の学問・文化の開花をもたらした文化運動は，歴史用語で何と呼ばれるか．（３）（J）に残る，美しいアラベスク文様で飾られたナスル朝の代表的建築物の名を答えよ．（４）1978年憲法で自治州設置が認められたにもかかわらず，国内の少数言語地域がかかえる複雑な問題はなお解決されないまま，現在にいたっている．とくに，スペイン北部に古くから居住し，独自の言語・文化をもつ少数民族の名を答えよ．（立命館大2006）【試的解答】　A．ピレネー，B．ケルト，C．ハンニバル，D．クロヴィス1世，E．アブド・アッラフマーン3，F．レコンキスタ，G．モロッコ，H．カスティーリャ，I．ポルトガル，J．グラナダ，K．ユダヤ．(1) ラスコー洞窟(2) １２世紀ルネサンス(3) アルハンブラ宮殿(4) バスク民族【解　説】　イベリア半島史であるが，広い視野で眺めると地中海史学の問題である．環地中海を文明の交流と衝突の場として捉え，北アフリカを経由し海を通じてもたらされたイスラーム世界の文明やヘレニズムの所産が，イベリア半島を結節点として中世欧州に移植される時代をピックアップしている．１２世紀ルネサンスという言葉は，私が世界史を習った時代には教えられなかった概念である．スペイン，ポルトガルが現在の欧州諸国の中で真っ先に世界に雄飛した原動力が，この歴史に秘められている．村治佳織の「アルハンブラの思い出」をバックに，カスティーラを食べながらイベリア半島の歴史を深く追求してみるのも悪くない．　設問Gの答えは「ベルベル人」が正解である．Berber と表記され，日本語ではベルベルと呼ぶのは、ギリシャ語で「文明の外にいる人」「野蛮人」を意味するバルバロイに由来するが，自称はアマジグといい，その名は「高貴な出自の人」「自由人」を意味するとのことである．

  2006.11.28

• 五代十国

  8世紀中葉の安史の乱以来，衰退しつつも(1) 体制を再編して，統治を維持してきた唐王朝に大打撃を与えたのが875年に勃発した黄巣の乱である．黄巣は，唐朝が財政を維持する為に施行した塩の専売制に逆らう塩の密売人であった．反乱自体は884年に鎮圧されるものの，安史の乱と違い中国を南北に縦断する形で戦乱に巻き込み，唐朝は長安周辺の地方政権に転落してしまった．風前の灯火となった唐朝に引導を渡したのは，黄巣反乱軍の武将であった朱全忠である．彼は長安を破壊して，皇帝を古都洛陽に移し，自らの拠点を交通の要衝(　A　)に置いて，ついに907年，唐朝を滅ぼし帝位に就いた．しかしながら，とても安穏としていられる状況ではなかった．中国内地は各地の藩鎮が自立して軍閥割拠の様相を呈し，北方では，彼の宿敵である沙陀族の李克用父子ら強力な異民族軍団が中原の覇権を狙い，更にその北では台頭してきた契丹族が中国そのものを窺っていた．相次ぐ軍事遠征もはかばかしい成果を挙げられず，焦燥した朱全忠（　Bの太祖）は暴虐な振る舞いが多くなり，洛陽の宮殿で実子に暗殺されてしまう．朱全忠の建国以来，華北では半世紀ほどの間に(2) ５つの王朝が交替し，地方では凡そ１０の政権が興亡するいわゆる五大十国の乱世となった．　分裂中国に攻勢を取ったのが北方民族である．契丹族は華北王朝の内乱に介入し，(3) 燕雲十六州を獲得，生産力の高い農耕地帯を手中に収め，のち国号を遼と変えていく．ついに946年，契丹の太宗は騎馬軍団の機動力をもって南進し（　A　）を攻め落とした．彼は華北の直接統治を夢見たが，一般民衆の激しい抵抗にあり，「中国の人がこんなに制しがたいとは知らなかった」と嘆いて北へ帰還し，その途上で病没する．その後，現在の山西省附近で軍を温存し様子を窺っていた劉知遠が皇帝に即位するが，彼の創始した王朝は僅か4年で倒壊し，正統とされる王朝では中国史上最短の記録を樹立する．　五代最後の後周は2代目の（４）（　C　）が五代随一の名君とされ，軍事力の強化を断行し，江南の南唐から財源の要となる地域を奪取して統一の布石を打ったが，幼少の跡継ぎを残し，若死にしてしまう．強力なリーダー無しでは，国の存亡はともかく，自分達の利益を維持できないことを熟知していた兵士達は，960年，司令官の趙匡胤を皇帝に担ぎ上げ，ここに北宋王朝が誕生した．　この時代，軍事力を有する者はこぞって皇帝の位を夢見た．ある軍人は，皇帝というものはズバリ「兵強く馬壮なる者」がなるのだ．と傲然と言い放ったが，他方では次代の北宋の集権政治を支えた諸制度が整えられたのは重要である．皇帝直轄の国軍である（　D　）と，それを維持するための財政官庁三司使である．空欄A-Dに最も適切な語句を記入し，以下の設問に解答せよ．（１）唐朝の体制改革の一環として，780年に採用された新税法の提案者は誰か．（２）五つの王朝のうち，最初の（B）と最後の後周を除く三つは異民族系武人が建国者である．このうち（B）を滅ぼして，統一帝国の衣鉢を継ぐことを名目に，洛陽に都を置いた王朝を挙げよ．（３）（a）燕雲十六州の「燕州」とは唐代の幽州にあたるが，その中心となる都市の現在名を挙げよ．(b)また，燕雲十六州を契丹に割譲した王朝を挙げよ．（４）（C）は，主に財政的見地から仏教を粛正し，「三武一宗の法難」と呼ばれる中国史上の著名な仏教弾圧事件の最後の君主となる．いわゆる「三武」の最初の皇帝，北魏太武帝について，(a) その側近として廃仏を助長した宗教者は誰か．(b) また，その人物が組織化した宗教は何か．【解　説】立命館大の世界史の入試問題である．比較的ベタな中国史の問題で，知識を問う設問である．高校生のように，頭の柔らかい世代でなければこの類いの暗記項目への対応は不可能である．五代十国という混乱期を題材にしている点が目新しいと思った．朱全忠vs李克用＝漢人vs異民族のライバル争いが，この時代のハイライトであろう．群雄割拠と下克上による権力の交代は，室町から戦国期の日本を彷彿させる．　文献史学を中心に据えた東洋史は個人的には大の苦手である．東洋史にシンパシーを感じるかどうかの踏み絵ともいえる「三国志」の読破にも挑戦したが，失敗に終わっている．陳舜臣の作品で中国史に親しんだほうが賢明かも知れない．中国史は，どちらかというと近・現代史に興味がそそられる．日本の華僑社会の成立を知るためにも20世紀初頭以降の歴史を勉強してみたい．いずれにしても上記の設問の内容くらいは，日本とも因縁浅からぬ中国史の常識として記憶しておきたいと思う．ところで本家の中国人はこうした古代中国の史実を教養として知っているのだろうか？【私的解答】A. 開封，B. 後梁，C. 柴栄（世宗），D. 殿前軍(1) 楊炎，(2) 後唐，(3) 北京，後晋，(4) 寇謙之，道教* Dの解答は予備校の模範解答では禁軍となっていた．

  2006.11.27

• 英国史

  14世紀の半ば，ヨーロッパを広く襲った疫病の流行によって，イギリスでも短期間に多くの死者が出た．流行が去った後に残されたのは，人口の減少による労働力の不足であった．直営地における労働を農奴に依存していた領主層にとってとりわけ危機は深刻であった．そのため賦役の強制や賃金の規制など(1) 領主層による反動が一時的に見られたが，土地に縛りつけられていた農奴も自由を得て，(2) イギリスではこの世紀中に農奴身分は消滅に向かった．　農民の中には土地を集積して富裕になる者，また土地を失って零細化する者が現れた．(3) 集団による協同耕作と，比較的均等な土地保有とに基盤を置いた伝統的な農業は，農村における階層の分化と競争の激化によって徐々に崩壊し始めた．散在していた農民の保有地も一箇所に集中されることが多くなり，そのような土地では占有を示す指標として周囲に垣がめぐらされた．15-16世紀に進行した囲い込みでは，労働力あり必要としない牧羊が主に行われた．囲い込みによって生計を失う農民も多く出て，(4) 人文主義者トマス・モアは，｢羊が人間を食う」さかさまの関係をその著書で指摘した．　14世紀頃からイギリスでは輸出品の毛織物生産が増大していた．大陸の毛織物生産と対照的に，イギリスのそれは農村に展開した．そのため都市の（　a　）の規制を受けることなく，価格を低く抑えまた需要に応じて生産を拡大することが可能で，順調に成長を続けた．地主化した農民の中には，囲い込みによって原料である羊毛を確保し，同時に低廉化した労働力を組織して織布工場を経営するなどして大きな利益をあげ，さらに社会的な上昇をとげる者もいた．　彼らや，土地を購入した商人，あるいは官僚として王権に協力し俸給を土地に投資した人々など，この時期に出現したジェントリと呼ばれる新しい地主層は，この世紀以降はさらに土地集積を重ね，地方行政や国政においても大きな権力を獲得して，この国の寡頭的な支配体制を築きあげることになる．一方17世紀後半における(　b　)作物の導入に始まった農業の改良は，資本主義的な農業経営を導き，大規模な排水工事や土壌改良などを通じてさらに土地の収益をあげることになった．(5) 18-19世紀に実施された第二次囲い込みは，(6) 穀物生産を目的としており，産業革命期の増大する人口に食糧を供給することを可能にした．設問(1)-(6)(1) このような反動に抵抗して，14世紀中頃にフランス北部で，また世紀後半にイングランド南部で起きた反乱を，それぞれ何というか？(2) 近世に入って，ドイツのエルベ川以東では逆に農奴制が強化された．このような農奴制に基づいて行われた，この地域における大規模農業経営を何というか？(3) 中世西ヨーロッパに特徴的な，この農業における土地利用の方式を何というか？(4) 大法官であったトマス・モアは，国王の政策に反対して1535年に刑死した．この政策は何であったか？(5) 第二次囲い込みを，第一次囲い込みと比較した場合の，本文に述べた意外の特徴を記せ．(6) 1815年に制定された穀物法には，安価な外国産穀物の流入をさまたげて，地主の利益を守る狙いがあった．外国産穀物の流入が予想された理由は何か？【私的解答】a. ？？　　b. 飼料(1) ジャックリーの乱，ワット・タイラーの乱　(2) グーツヘルシャフト（農場領主制）(3) 三圃制　(4) 首長令（Act of Supremacy）(5) 集団農業から土地の私有化による国策的大規模農業への転換(6) 工場労働者の賃金や生活費の高騰を抑制するため，安価な外国産小麦の輸入が求められた．【解　説】入試問題を扱ったブログでも難問とされた京都大学の世界史の問題である．英国の封建制から絶対王制，産業革命に至るまでの農業の変遷，土地の利用や所有に関するシステムの変遷を扱っている．私も難問と思ったが，駿台の解説では｢標準｣的な問題という評価であった．ちなみに駿台の解答では，a.はギルド，(6)はナポレオン失脚後の大陸封鎖令解除による穀物輸入解禁とあった．ちなみに私の解答は，『しげの世界史講義の実況中継』やWikipediaに依存する点が大きい．匿名の執筆者に敬意を表したい．この問題から英国の産業史を概観できて幸いであった．　かつてロンドンからストラットホード・エボンまでの小旅行で，なにげなく車窓から眺めていたイギリスの農村や長閑な牧羊の風景に，歴史の重みが加わった気がした．世界史の勉強はおもしろい．

  2006.11.26

• 論文投稿

  最近，検査技師さんから，地方会での報告を論文にまとめたい，依頼があって地方誌に載せた報告を医学検査関係の全国誌に再報告したい，などの相談を受ける．検査技師も認定資格を得るために論文実績が必要な時代であるのでお手伝いは厭わない．ただ，問題に思うのは二重掲載や他人のデータをそのまま転用して投稿してしまうという，初歩的なミスが多いことである．大学病院に勤務している技師であれば，この類いのことは禁忌であることは承知のはずである．総説ならかまわないが，原著を投稿するときにはデータをまとめ，論文を執筆したのが誰であるかを明確にしなければならない．著者に加えていない他人がまとめた図表や文章をちゃっかり転用することはルール違反である．こうした感覚は市中病院に永らく勤務している技師に説明しても理解してもらえないことがある．学会発表でも同じ演題を複数の地方会や研究会で発表するのは当たり前にように行われており，少し問題だなと思う．もっとも医師の世界でも同じようなことが横行しているので，誰の責任とも云い難い．　医師側として配慮すべきは，研究の手伝いとして検査技師さんに仕事を任せ，彼らの才覚でデータを図表にしたり統計処理まで行った場合には，必ず共著者として検査技師の名前を発表に加えて欲しいということである．病理の場合はこの基準が難しい．薄切，染色，免疫染色，写真撮影を検査技師に依頼しても，発表の際に技師を共著に加えることはしないであろう．このあたりも病理医の配慮次第である．優れた研究の多くは，創意工夫に優れた技師さんたちの仕事に依存することが多い．その知恵と技術に報いる方法は正当な共同研究者として彼等を認めて，研究業績に名前を連ねることができるようにすることであろう．

  2006.11.25

• ムガール帝国の興亡

  次の文章A, Bは，1659年から1668年まで10年近くを医官，哲学者としてムガル帝国に仕えたフランス人ペルニアの著書『ムガル帝国誌』（1670年）から抜粋したものである．A. 「シャー・ジャハーンの息子4人のうち，長男はダーラー，三男はアウラングゼーブである．ダーラーは，マホメット教徒であるが，ヒンドゥー教徒に向かえばヒンズー教徒になり，キリスト教徒に向かえばキリスト教徒になる．ヒンズー教徒の学僧を何人か，いつも側近に侍らせている．アウラングゼーブがダーラーの首を切らせるのに使った口実は，彼が背教者，偶像崇拝者になってしまった，というものである．」B．「この国土の上には，大ムガルの支配力が十分に及ばない民族が少なからず居て，大抵は今でも独自の首長，君主を戴いており，この君主たちは，強制されてしぶしぶ大ムガルに従い，貢物を納めているのです．王国全土に有力なラージャつまりヒンドゥーの君主があり，もしも力を合わせれば，大ムガルにとってひどく厄介な問題になるでしょう．大ムガルは敵国の真っただ中に居るようなもので，常に大軍を維持していなければなりません．軍隊を構成するのは，一部はラージャやパタン人ですが，主として王と同じムガル人か，少なくともそう見なされている人間です．大ムガルはラージャたちにたいそう多額の俸禄を当てがい，外国人でマホメット教徒である他の貴族と同等に見なし，いつも身辺においている軍勢の中に入れたり，野戦場にいる軍隊に加えたりしています．貴族は，低い官職から高い者へと進んでいくのが，ほぼ一般的な慣習です．彼等の俸禄は馬の数で決まります，土地の割り当てを受けます．」（ペルニエ著，関美奈子，倉田信子共訳，『ムガル帝国誌』，岩波書店，に基づく．）問１．引用文Aのダーラーとアウラングゼーブは，宗教・異教徒（特に，ヒンドゥー教徒）に対して，対照的な態度を示している．この事を念頭において，ムガル帝国の宗教政策とその変化を説明しなさい．（６０字以内）．問２．引用文Bを読み，ムガル帝国の統治・行政・財政機構の特徴を説明しなさい．（１４０字以内）．一橋大学の入試問題からの抜粋である．大学教養課程のレポート課題になりそうな良問である．限られた時間内に解答するにはもったいない内容である．真正面から解答するにはかなりの教養が必要である．Wikipediaの記述からの引用でムガール帝国の宗教観の変遷を追ってみた．　ムガール帝国は1526-1858年までインド北部を支配したイスラム王朝である．テュルク系遊牧貴族バーブルが，現在のアフガニスタンからインドに移住して建国した．ペルシア語のムガールは，モンゴル人を意味し「モンゴル人の帝国」の意がある．ムガル朝の中興の祖は第2代フマユーンが不慮の死を遂げた後を継いだアクバルである．彼は遠征により，東はベンガル，南はデカン高原まで平定し，北インド全域を領土に治めた．アクバルからアウラングゼーブに至る17世紀末までが最盛期であった．インド＝イスラム文化の繁栄もこの時期である．　バーブルの母の系図にはチンギス・ハーンの次男チャガタイの血が受け継がれている．ムガール朝の支配者には，潜在的に父祖の地である中央アジアへの回帰の願望があったはずである．　　ムガル朝の支配階級はイスラーム教であったが，帝国の被支配階級のほとんどはヒンンドゥー教に帰依していた．バーブルが帝国を成立させた後も，王朝は不安定で一時は滅亡しかけたこともある．アクバル王の治世となり，彼自身の自由主義的性格により，生来のインドの習俗と伝統への理解が深まった．アクバル時代に非イスラーム教徒に対する人頭税（jizya）が廃止された．また，イスラーム世界の伝統である太陰暦を廃止し，農業政策に便利な太陽暦を採用した．アクバルの最も顕著な宗教観はDin-i-Ilahi (faith-of-God)という思想である．この思想は宗教の折衷主義であり，ヒンンドゥー教とスーフィーイスラーム教，ゾロアスター教，キリスト教の教義を混合させた宗教観である．アクバルの死まで，この宗教観が国家の宗教として採用された．しかし，これらの宗教行動は，頑迷なイスラーム聖職者からの反対にあった．アクバルが示した他の宗教の受容，他の宗教への興味，大衆の信仰への寛容，非イスラーム住民の人頭税廃止は，一方でイスラーム正統主義を唱える人からは背教者に等しく映った．その反動がアウラングゼーブのイスラーム回帰に如実に現れている．彼は信心深いイスラーム教徒であり，ムガル史上最も強力な軍事指導者であった．帝国の末期を象徴するアウラングゼーブ朝は，それまでの自由主義的政策を撤退させた．この頑なさが滅亡と混沌への序章となったことは確かなようである．

  2006.11.24

• 中世イスラム周縁史

  インド洋世界の中心に位置するインド亜大陸は，古来，地中海から東南アジア・中国までを結ぶ東西交通の結節点をなし．また，中央ユーラシアとも，南北にのびる陸のルートを通じてつながりを持ち続けてきた．以上の背景をふまえて，次の設問に答えなさい．問(1) インド亜大陸へのイスラムの定着は海陸両方の経路から進行した．そのうち，カイバル峠を通るルートによる定着過程の，１０世紀末から１６世紀前半にかけての展開を，政治的側面と文化的側面の双方にふれながら４行以内で説明しなさい．問(2) インド洋地域で，イギリスやフランスの東インド会社は，インド綿布を中心にした貿易活動から植民地支配へと進んだ．18世紀半ば頃のイギリス東インド会社によるインドの植民地化過程を，フランスとの関係に留意して4行以内で説明しなさい．【解　説】世界史の勉強を始めようと思ったが，手がかりがないので現代の受験生が何を勉強しているのかを知るために入試問題を探ってみた．上記は東大前期の問題の抜粋である．このようなイスラム圏周辺史まで勉強しなければならないのかと驚いてしまった．試しに最初の設問を調べてみた．　カイバル峠は現在でもアフガニスタンとパキスタンの国境地域にある政治的軍事的な要衝である．問題(1)では１０世紀末から１６世紀前半の時期，すなわち１０世紀末以降はアフガニスタンに本拠を置ガズナ朝による侵攻，１２世紀後半からは同じくアフガニスタンに本拠を置くゴール朝が北インド侵入を繰り返した結果，北インド全域がイスラム勢力の支配下に置かれた時期を前半のハイライトとしている．将軍アイバクが１２０６年，デリーにインド最初のイスラム王朝である奴隷王朝を樹立し，デリー・スルタン朝によるインドイスラム圏が栄えた時期が後半である．１５２６年にはムガール帝国が成立しており，その時代までのイスラム国家発展の歴史を問うている．文化的側面というのが厄介で，単にイスラム教の勢力地図の拡大のみならず，インド，東南アジア，中国の文物や科学技術のイスラム圏への流入についても考慮しなければならない．　紀元前のアレキサンダー大王の遠征でもなく，19世紀の英国のアフガン侵攻の時代でもない，１０世紀末から１６世紀前半のイスラム世界の勢力拡大と栄光の歴史を知ることで，それ以降の時代にアフガニスタンが大国の思惑の中で混迷の歴史を経験するに至る悲劇をクローズアップできる．大人には現代イスラム史を概観するための良い問題とは思うが，18-19歳の受験生には難問のように思う．世界史を履修する高校生が萎縮するのも無理はなかろう．

  2006.11.23

• 外科病理

  「外科病理学」第4版　編集・向井　清ほか（文光堂，定価 42,000円）が久しぶりに改訂出版されたので購入した．B5変型判・1976頁，二分冊となり大変な重量である．片手で持つと脱臼しそうになるので，平積みで利用することにした．顕微鏡写真等がカラーになるかと期待したが，昔ながらの白黒写真のままで少しがっかりした．執筆者には新進気鋭の人も多く，章によっては内容が一新された．外科病理なのでどうしても腫瘍性疾患に重点が置かれており，非腫瘍性疾患については物足りなさを感じるが，広領域をカバーしなければならない以上，仕方のないことだろう．いっそのこと眼病理や遺伝子診断などは省いて，感染症，病理解剖，細胞診，術中迅速診断，免疫組織化学などの総論的項目を独立した章にした方がよかったかもと思う．そうなると２５００頁を超えてしまうので出版を実現するのは困難になろう．いずれにしても嘗ての版ではアッカーマンの翻訳のような章があったが，執筆者のオリジナリティが発揮されて少し成熟した内容になったことは歓迎したい．

  2006.11.22

• Raloxifene

  終末期腎不全患者で透析治療を余儀なくされている患者の増加が止まらない．糖尿病，高血圧などメタボリック症候群とも関係しており，団塊の世代の人にとっては定年退職後の健康問題として無関心ではいられないであろう．慢性腎不全に進展する患者は男性優位であることはよく知られた事実である．女性はホルモンの好影響で慢腎硬化症に至る確率が低いのではないかと推測されている．それなら慢性腎疾患から透析に至る過程を予防するためにエストロゲン製剤を服用してはどうかと考える人がでてくる．しかしエストロゲンを直接投与することは効果よりも有害作用が上まわってしまう．そこでエストロゲンレセプターに作用しながら，人体にとって有用な作用だけを発揮する薬剤，SERMが開発されてきた．骨粗鬆症や乳癌などの治療に応用されている．しかしホルモン類似薬剤は一筋縄では解釈できない副作用が長期服用で明らかになることがあり慎重な使用が望まれる．今回抄読会で紹介した論文には自然発症糖尿病マウスに骨粗鬆症予防薬raloxifeneを与えた場合，腎硬化症への進展が抑制されたという実験結果が書かれている．この事実をそのまま人の糖尿病腎症にも敷衍できるかどうかはさらなる検証を必要とする．実験病理の結果を解釈する場合には，常に他の研究成果も参照しながらpros & consを慎重に判断する必要がある．Chin M, Isono M, Isshiki K, Araki S, Sugimoto T, Guo B, Sato H, Haneda M, Kashiwagi A, Koya D. Estrogen and raloxifene, a selective estrogen receptor modulator, ameliorate renal damage in db/db mice. Am J Pathol 2005; 166: 1629-1636.【要　約】エストロゲンが骨，心臓血管病，腎疾患に対して潜在的予防効果を持つとされているが，糖尿病腎症に対する効果は未知である．17β-estradiolとSERM製剤であるraloxifeneが自然発症2型糖尿病マウスdb/dbの腎機能や糸球体病変にどのような影響を及ぼすかを検討した．卵巣摘出db/dbマウスに8週間17β-estradiolを投与した．これによるアルブミン尿の軽減，体重増加の減速，高血糖値の軽減が観察された．糸球体病理ではメサンギウム領域の増加やフィブロネクチンの沈着などが17β-estradiol投与で有意に抑制された．同じ動物を用いてraloxifene (3mg/kg/day)とplaceboを8週間投与した．Raloxifeneは有意にメサンギウム基質の増加やフィブロネクチン沈着を軽減した．しかし17β-estradiolの効果に比較して，体重増加や高血糖には効果は得られなかった．In vitroでの系ではraloxifeneはTGF-β１誘導性のフィブロネクチンの転写やAP-1活性の誘導を阻害した．これらの実験結果から，raloxifeneは糖尿病腎症の治療に有効であることが示唆される．【研究背景】女性は慢性腎疾患が終末腎に進展するスピードが遅い．糖尿病についても閉経前女性は同年代の男性より終末腎となるリスクが低い．しかし閉経後は男女とも同等なリスクとなる．人口当たりの糖尿病腎症の男性に多い傾向が明らかである．これらの知見からエストロゲン作用が糖尿病腎症の発生を予防していることが示唆される．実際に実験動物を用いた研究でも片腎摘出ラットや高血圧ラットの腎病変の発生をエストロゲンが抑制する結果が得られている．メサンギウム細胞培養を用いた系でも，エストロゲンは細胞の増殖や膠原線維の合成を抑制する．これらの結果と対照的に，卵巣摘出動物でエストロゲン投与を行うと腎硬化症の発生が増加したとの報告もある．雌の肥満性Zuckerラットでの実験では，エストロゲンが腎病変の進行を加速させたと記されている．大塚Long-Evans徳島肥満ラットを用いた系では，エストロゲンが腎硬化症の発生に寄与していた．これらの矛盾した実験結果からも，エストロゲン補填療法が糖尿病腎症の発症に予防効果がるのかないのか明らかになっていない．多くの臨床研究からエストロゲンの使用は乳癌の発生を助長するなどの有害作用のために忌避されている．これに対してSERMがすべての臨床病期のホルモン感受性乳癌の治療に適応されている．SERMはエストロゲンレセプターに結合しホルモン依存性の遺伝子の転写を変容させる薬の総称である．Raloxifene hydrochloride (RLX)はベンゾチオフェン構造を有するSERMで閉経後の女性の骨粗鬆症の予防と治療に承認されたSERMである．SERMに属する薬剤は特定の組織でエストロゲン効果を発揮する場合と抗エストロゲン作用を発揮する場合がある．RLXは骨粗鬆症に対する効果に加えて，心臓血管系にも好ましい影響を与えることが知られている．またRLXはin vitroでメサンギウム細胞の膠原線維合成能を抑制するとの報告がある．このことから腎疾患の治療にも有用なのではないかと示唆される．この研究では2型糖尿病の実験モデルであるdb/dbマウスを用いて糸球体病変と腎機能に対する17β-estradiolとRLXの効果を明らかにした．

  2006.11.21

• タミフル耐性インフルエンザの懸念

  インフルエンザワクチン接種の季節です．私も接種してきました．去年はB香港型の流行年だったので今年はA型H1N1ソ連型の流行と私は予測しています．果たしてどうでしょうか？インフルエンザは夏でも局地的小流行するので，そのウイルス型が冬季の流行も左右するように思います．世界中でH5N1鳥型変異ウイルスの流行が懸念されていますが，今冬はアウトブレークには至らないような気がします．ただし楽観的な個人予測なので，責任は負えません．ところでインフルエンザ流行期になるとタミフルの備蓄が心配になります．タミフルは確かに有効な抗インフルエンザ薬であることを昨冬に実感しました．タミフルが日本で使われるようになり数年を経過しますが，そろそろニューラミニダーゼ阻害剤（NAI）に対する耐性ウイルスの出現が心配されるようになりました．世界中のタミフルの半分以上を消費している日本で特に耐性ウイルスの発生が懸念されているという論文を紹介します．タミフルのような高価な薬剤が保険適応で大量に使うことができる日本は何と豊かな国なのでしょうか．この論文を読んでいてそう思いました．Monto AS, McKimm-Breschkin JL, Macken C, Hampson AW, Hay A, Klimov A, Tashiro M, Webster RG, Aymard M, Hayden FG, Zambon M. Detection of influenza viruses resistant to neuraminidase inhibitors in global surveillance during the first 3 years of their use. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 2395-2402　【要　約】ニューラミニダーゼ阻害剤（NAI）感受性低下したインフルエンザウイルスの発生が低レベルだが薬物療法後に認められる．ヒト-ヒト間の耐性ウイルスの伝播はこれまで知られていない．Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Networ (NISN)が設立され分離菌の感受性，NAI resistanceの発生を世界各地で検討した．WHOインフルエンザ共同研究センターに集められた分離菌のoseltamivir, zanamivir感受性を蛍光化学発光酵素阻害法で検索した．潜在的耐性と判断された菌株についてneuraminidase geneの塩基配列を分析した．NAIが使用された1999－2002年の最初の3年間で，2287株が試験された．これらのうち8株（0.33%）がoseltamivir感受性が10倍以上低下していた．1999-2000年では1株（0.22%)，2000-2001年では3株（0.36%），2001-2002年では4株（0.41%)であった．インフルエンザ塩基データベースで同じ型のウイルスと比較して6株で特異なneuraminidase遺伝子変異が認められた．変異株1株だけがNAI投与中の患者からの分離株と確認できたが，NAI投与履歴のある患者からの変異株は1例も認められなかった．NAI出現に先行する3年間に分離された菌株（1054株）で耐性化したものは認められなかった．今回の検査期間中にNAI使用量は安定していたが，日本だけは例外であり，3年間でタミフルの使用が10倍に達していた．この間NAI感受性低下した変異株の頻度は有意に増加してはいない．しかし継続的なサーベイランスがNAI使用量の多い地域で必要である．　　

  2006.11.20

• 水系感染症

  敗血症例や外傷後の感染症患者からアエロモナスの分離例が増加している．重症感染例が多く，予後不良である．同じく水系微生物と考えられるエドワルドシエラが分離された敗血症のケースも経験した．この例は抗生剤に反応し予後良好だった．詳細について知識のない病原菌なので，いささか古い文献だが熱帯魚飼育との関係が明らかになったエドワルドシエラ症の症例報告を下記に翻訳紹介してみた．自験例は熱帯魚や金魚の飼育と関係しているかどうかは不明であった．さらに調べてみると日本では養殖ウナギの感染症としてedwardsiellosisが知られていることに驚いた．ウナギ好きの日本人にとっては見逃せない事実である．とにかく発生源のよく判らない水系病原菌による感染症が多くて検査室を悩ませている．Vandepitte J, Lemmens P, De Swert L. Human edwardsiellosis traced to ornamental fish. J Clin Microbiol 1983; 17: 165-167.ベルギー発Edwardsiella類（Genus）には2種が含まれる．E hoshinae, E tardaである．後者のみがヒトの感染に関係する．E tardaはヒト以外の種々の動物から分離されているが，自然界での主な棲息動物は爬虫類と淡水魚である．E tarda感染は稀と考えられており，熱帯・亜熱帯地域以外での報告は稀有である．E tarda感染は多様でサルモネラ感染に比せられる．すなわち腸管での定着保菌から軽度から重症の腸炎，深部感染症などが報告され，基礎疾患のある患者が多い．腸管外感染は血液,体液からの菌の分離同定により証明される．しかし腸管病原性については十分なエビデンスがなく，日常の下痢患者の糞便培養で散発性に検出されることが一般的である．健常者の糞便から検出されることもあり，腸管感染を惹き起こす潜在的な病原性があるのかどうか曖昧である．本報告では以下の臨床的観察がしたがってエドワルドシエラ症と判断した．すなわち繰り返しE tardaが分離される，流行地以外での分離例である，難治性下痢患者の小児から分離される，化学療法により菌の消失と臨床症状の軽快が生じる．この4点である．同じ微生物が患者自宅の観賞魚から分離されたことは公衆衛生上も重視すべきである．　症例報告：生下時体重1600ｇの男児．受診時点で2.5ヶ月齢であった．St Raphael大学病院の小児科外来を訪れ，2日間の食指不振と嘔吐を訴えた．便は正常で発熱はなかった．患児は体重3750g，身長53cmで理学所見に顕著な異常はなかった．翌日下痢を起こしたので再度診察すると，黄色粘液便が観察された．全身状態は良好で外来で観察し抗生剤投与も行わなかった．便培養ではE tardaがMacConkey, SS培地で分離された．Yersinia sp, Campylobacter sp, 腸管病原性E coliの選択培地では陰性であった．RotavirusはELISAで陰性．患者は2ヶ月に渡り観察し，下痢は間欠的に起きていたが全身状態に影響するほどではなかった．3回のさらなる便培養で同じ菌が検出され,他の菌は陰性であった．2ヵ月後に便に血液を含むようになったので，全身状態は良好であったがco-trimoxazoleを処方することにした．薬剤は2週間，6mg/kg/dayの用量で与えた．これにより便は正常化し,その後の1ヶ月の便培養は陰転化した．　この稀な菌の起源を探るため,注意深いヒストリーを聴取した．患者はLeuvenの郊外の労働者の子供であった．両親の便培養は陰性だった．ほかに子供はおらず，家禽の飼育もなかった．自宅を訪問するとお世辞にも衛生的な家庭とは言えなかった．自宅には水槽で熱帯魚を飼育しており,我々は水槽の中の魚を1匹サンプリングした．Pterophyllum scalareと呼ばれる成魚でブラジル原産である．これを水道水のジャーに入れて，排泄物を培養のために採取した．培養ではCitrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tardaが分離された．E tardaはSS培地で発育可能で，患者由来の菌株と同様なAPI 20E profile 4544000を示した（excellent identification）．すべての分離株はディスク法と微量希釈法でグラム陰性桿菌に使用する抗菌剤に感受性を示した．例外はcolistinでMIC >16μg/mLであった．コリスチン耐性はE tardaの比較的安定した性状と報告されている．分離株はパスツール研究所のC Richardに送り同定のお墨付きを得た．最後の便培養を得てから2ヶ月後の患者血清は患者から得た菌株の生浮遊液を1:80希釈で凝集した．考　察：ヒト腸管病原菌としてE tardaは重要であるが，これまで深部感染以外ではあまり注目されなかった．下痢患者からこの菌が分離されるケースは熱帯地域の多くの国で報告されている．インド，シンガポール，ベトナム，タイ，タヒチ，オーストラリア，ザイール，チャド，マダガスカル，スペイン，キューバ，パナマ，米国からの報告がある．これらの報告では菌の分離と腸管症状の関連が不十分であったが，文献1,2,15,16の著者は健常者での分離が極めて稀であることや皆無であることを強調している．E tardaが下痢便で繰り返し分離されることが2つの国で報告されている．西マレーシアのジャングルでは血性下痢で入院した患者の30％からE tardaが分離され，健常者では1％以下であった．北マリのMoptiでのサーベイではE tardaは下痢便の9.7%で分離され，健常者からは5.4%であった．Moptiの住民の多くは漁労民であり，仮説として魚が感染源と推定された．E tardaが都会で広範に蔓延していることから，蛇，カエル，その他のpoikilothermsが感染源となっているとは考えにくい．　最初に魚類からE tardaが分離されたときには，epizootic disease と考えられた．ベトナム，ドミニカ，米国でのその後の研究で，また我々のサーベイ（ザイール）でも，淡水産の魚類でのE tardaの分離率は極めて高く，この微生物が魚類の常在菌叢の一部であることを考慮すべきである．E tardaが熱帯魚に保菌されていることはこれまで注目されなかった．カナダのTrust and Bartlettが最初に鑑賞魚（金魚と熱帯魚）での水のサンプルからEdawardsiella spを分離した．ベルギーでの最新の研究では，金魚からの分離株にEdwardsiella spは含まれておらず，高率でA hydrophilaが分離されたことを記載している．しかし両方のグループとも魚類と水槽がヒトの病原菌のベクターとなる可能性を言及している．観賞魚を小児病棟に持ち込むことは，新生児や乳児など腸管感染に感受性のあるホストには潜在的脅威となることが我々の研究や他の研究者の実験でも明らかである．　E tardaによる軽症の腸管感染はサルモネラ症と同様に抗生剤で治療すべきではない．しかし我々の患者では抗菌剤投与で臨床的，微生物学的な治癒を得た．この症例報告はベルギーでの，ひいては欧州でのヒトのedwardsiellosisの最初の報告例である．同じbiotypeのE tardaが患者と患者の家で飼育されていた魚から分離された事実をそのまま因果関係として鵜呑みにしてはいけない．だがしかし両親の手を通して間接的に赤ちゃんに感染したことを偶然と考えることはできない．散発的報告例で得られる逸話的な事実のみでE tardaの腸管病原性を説明することは無理である．マリやマレーシアで行われたような研究や疫学的サーベイが必要である．

  2006.11.19

• ワルチン腫瘍

  唾液腺に生ずるワルチン腫瘍は私が好きな腫瘍のひとつである．好酸性を帯びた円柱上皮が美しい曲線を描きながら増殖し，それに寄り添うようにヘマトキシリンに濃染する小型リンパ球が集簇している．肉眼的には黄土色で泥状の壊死を呈するにもかかわらず，HE染色標本では美しい色調の対比を示すリンパ球と上皮細胞の増殖が観察される．良性腫瘍であるので診断に大して迷いがないため，しばし顕微鏡でうっとり病変を眺めてしまう．腺リンパ腫など様々な名称で呼ばれるが，なんとなくWarthin腫瘍の名前が定着したようである．発生論に謎の多い腫瘍だが，学術的に追及した論文は少ない．この腫瘍に名を冠しているWarthin先生のことが気になって少し調べてみた．Alfred Scott Warthinアメリカの病理学者，1866年10月21日インディアナ州Greenburg生まれ．1931年5月23日Ann Arborで死亡．教会音楽家でもある．医学研究を始める前，1877年にシンシナティ音楽院から音楽教師の免許を受けた．その後，ミシガン大学に進学し1891年に医学の資格を得，1893年にはPh.D.の資格を得た．さらなる研究のためにウィーン，フライブルグに留学した．医学部時代に音楽教師として身を養い，教会のオルガン奏者として勤めた．欧州から帰国後，病理学の研鑽に励み1896年にデモンストレーター（Alma mater), 1897年助手，1899年助教授，1902年ジュニア教授，1903年教授に昇進し病理学研究室の主任を務めた．Warthinはミシガン大学医学図書館の充実に功績があった．医学図書館の議長となり医学的なコレクションの収集に腐心した．またZieglerのLehrbuch der allgemeinen und speziellen Pathologischen Anatomie und Pathogeneseの英訳を行った．Ann Intern Medの発刊にも貢献した．「死の舞踏」に関する絵画や資料などのコレクターとしても知られている．　Warthin自身がWarthin腫瘍を記載したかどうかは伝記に記されていなかった．原著を探してみる必要があるようだ．いずれにしても伝記を読む限り偉大な病理学者であり，多彩な才能の持ち主だったようである．病理医になる前に音楽家としても著名な存在であったことに驚いた．　余談だが初学者の頃，「外科病理学」の初版が出版され，唾液腺の項を探してもワルチン腫瘍の記載が見当たらず当惑したことがある．執筆者の牛島宥先生がうっかり収載するのを忘れたようだ．あるいは牛島先生はWarthin腫瘍を唾液腺の腫瘍ではなくリンパ節の過誤腫あるいは混合腫瘍とする考えがあったのかもと思った．

  2006.11.18

• 研究留学

  「病理と臨床」で海外の診断病理の現状について連載が始まり楽しみにしている．最初はMGHの特集であった．記事の内容だけでは全貌は判らなかったが，日本の病院病理とは全く異なる様子が見て取れた．　私が見聞した範囲でもアメリカの大学病院の病理組織は巨大であった．外科病理，細胞診，実験病理，法医学，検査医学が一体となり，日本の大学の基礎医学棟のすべてを病理のラボが占めるほどの規模であった．教授の数だけでも十数名はいてそれぞれがsubspecialtyを代表する研究者であった．実験病理はPh.D.出身の教授が主導することが多く，NIHからの科研費により多数の留学生やポスドクを雇って精力的な研究を推進していた．競争社会だけに教官の移動も激しく，科研費を取得できなくなった基礎系の教授や教室員は大学を去ることを余儀なくされ，フロアごとラボが空になる現象もみられた．病理全体を統帥するのはChairmanで研究よりも巨大な組織をまとめるマネージャーの役割を果たしていた．　アメリカの大学の病理は工場のような組織で，日本のシステムとは比較のしようがない．日本の大学の病理学教室のようにマッタリとした雰囲気に慣れた身には，効率は良いが研究者の自由度は制限され居心地は良くはなかった．しかしボスの方針に逆らわない限り論文の数は稼げるというメリットはある．ただし女性や中国系の教授が主任の場合には日本からの留学生は相当に苦労していた記憶がある．アメリカに行ってまで夜遅くまで実験や論文書きに追われたのでは堪らない．最近の若者はアメリカへの研究留学を望むものは少なくなっているが，30歳を過ぎたら2年か3年滞米生活を経験することが望ましい．日本での日常の煩わしさから開放されて研究三昧の生活をしてみるのも悪くない．

  2006.11.17

• オーバーデューティー

  久しぶりに1日50件以上鏡検した．毎年11月，12月は検査件数が月700　件を越えるのでまさに師走の忙しさを体感する．ひとり病理医の仕事量はどの程度が適正なのだろうか？さすがに月700件を越えると診断の品質も低下する．疑問例について掘り下げて調べる余裕がなくなる．外科材料の切り出しが雑になる．細胞診や剖検のことまで頭が回らなくなる．臨床へのサービスで行っている学会発表の手伝いも疎かになる．研修医の教育は手抜きになる．悪循環が重なり誤診をする．そんな危険を孕んでいる．実感としては組織診で月500件が限界かなと思う．電子化されて仕事が随分楽になったので，従来云われている年4500件/病理医よりは多くの検査がこなせそうである．ただし1日中顕微鏡と診断画面，電子カルテを眺めているので目薬が手放せなくなってしまった．　私の机の上には未診断の剖検材料のマッペが山積みになっている．もう半年以上もCPCをやっていない．今の状況ではとても来週末に和歌山に行く余裕はなさそうである．秋の学会は岡山に行って以来ご無沙汰である．　

  2006.11.16

• 世界史

  世界史未履修問題が随分話題になったが少し報道が下火になりつつある．世界史が高校で必修になったことすら今回の騒ぎではじめて知った次第である．最近の受験生は世界史ではなく地理を選択する者が多いというのも初耳である．センター試験制度のなかった世代には，日本史か世界史のいずれか1科目だけ選択する場合が多く，地理や政経，倫社を選択する者は少数派だった．医学部受験者でも物理，化学を専攻する受験生が多数を占めた．最近の医学部受験では生物学を選択する場合が多いようだ．隔世の感がある．　受験勉強でいまだに役に立っているのは英語ぐらいで，あとは記憶の片隅に追いやられてしまった．駿台に通っていた頃は鈴木長十，伊藤和夫先生の講義に触発されて英語はよく勉強した．英文和訳が好きなのは伊藤先生の構文英訳の影響を受けていると思う．物理は山本義隆先生より坂間勇先生の講義に魅入られた．物理の法則が微分積分で説明されるのは田舎者には衝撃だった．御茶ノ水で過ごした1年はとにかく刺激があって楽しかった．国語は専らZ会で勉強した．数学は「大学への数学」を信奉した．あれほど熱心に勉強したのに，いまや新聞に掲載されるセンター試験の問題にすら一瞥もくれなくなった．病理の勉強ばかりせずに少し頭の体操を兼ねて世界史の勉強でもしてみようかと思う．

  2006.11.15

• 乳酸アシドーシス

  MRSA治療薬としてザイボックスが登場して半年近くになる．慢性腎不全患者でMRSA菌血症を起した患者では，バンコマイシンのようにPK/PD管理をしなくても投与が可能で効果も良好である．しかし，長期連用となると副作用が懸念される．血小板減少が有名であるが，乳酸アシドーシスなどのミトコンドリア代謝異常の報告もある．検査医学的に重要な事柄であるので少し勉強してみた．下記の報告を参照する限り，長期使用患者では血小板数のモニタリングと同時に，乳酸アシドーシスのチェックが肝要である．De Vriese AS, Van Coster R, Smet J, Seneca S, Lovering A, Van Haute LL, Vanopdenbosch LJ, Martin JJ, Ceuterick-de Groote C, Vandecasteele S, Boelaert JR. Linezolid-induced inhibition of mitochondrial protein synthesis. Clin Infect Dis 2006;42:1111-1117.【要　約】Linezolidはoxazolidinone系抗生剤で薬剤耐性グラム陽性菌感染治療に用いられる．その作用機序は細菌の蛋白合成阻害である．視神経，末梢神経障害，乳酸アシドーシスがこれまで報告されている副作用である．しかし病態生理的なメカニズムは解明されていない．この研究報告ではlinezolidの連用で視神経障害，脳症，骨格筋障害，乳酸アシドーシス，腎不全を起こした患者から得た筋，肝臓，腎臓の検体のミトコンドリア超微形態，呼吸鎖酵素活性（respiratory chain enzyme)，mtDNAを検討した．加えてlinezolid投与した実験動物（対照はplacebo投与）から得た筋肉と肝臓のmtDNA, 呼吸鎖酵素活性，蛋白量を検討した．【結果】罹患組織でのミトコンドリア呼吸鎖酵素活性の低下が観察された．超微形態，mtDNAの変異や欠損は認められなかった．実験動物でも用量と時間依存性にrespiraotry chain complex (mtDNA-encoded subunitsを含む）の活性低下があり，これらの蛋白複合体量の減少が認められた．一方でmtDNA量に変化はなかった．【結論】これら結果からlinezolidはミトコンドリア蛋白合成を阻害し重篤な臨床的副作用を生ずることが証明された．長期のlinezolid投与は代替治療があるときには避けるべきである．　　　

  2006.11.14

• SERM

  SERMにはtamoxifen, toremifene, raloxifeneなど薬理効果の異なるエストロゲンレセプターモデュレーターが知られている．閉経期女性の骨粗鬆症の予防にraloxifeneのような副作用の少ないSERMの投与が推奨されている．エストロゲン作用の変調が原因と考えられる疾患に子宮腺筋症がある．病理検査でも頻繁に遭遇する疾患である．ありふれた病気であるが，病変形成過程についていまだに謎の多い病気である．　SERMによるマウスの子宮腺筋症の誘導実験モデルが紹介されており，興味ある内容なので詳読してみた．新生仔期にtamoxifen, toremifeneを投与したマウスで高率に子宮腺筋症が発生したという実験結果である．従来から言われている内膜迷入説や内膜上皮化生説とは異なり，子宮筋細胞や間質細胞の細胞分化や機能的変容が子宮腺筋症の発症に前駆するとの説が提案されている．ヒトの子宮腺筋症の発生を説明し得るかどうか不明だが，病理組織の見方に少なからず影響する論文と思った．様々なSERMが臨床応用されようとしており，病理医としてもその作用に十分注目する必要がある．Parrott E, Butterworth M, Green A, White INH, Greaves P. Adenomyosis - A result of disordered stromal differentiation. Am J Pathol 2001;159:623-630.【要　約】子宮腺筋症は高頻度の疾患で40-50歳の妊娠歴のある女性に最も多く認められる．またタモキシフェン（selective estrogen receptor modulator= SERM)による治療を受けている閉経期乳癌患者でも発生が報告されている．様々な子宮腺筋症の発生論が提案されているが，正確な病因は突きとめられていない．腺筋症の形態発生は子宮内膜の異常な内反性増殖が原因とされている．子宮内膜基底層と腺筋症組織の連続性が病理学的に明らかだからである．内反性増殖に至る原因は子宮平滑筋の脆弱性または子宮内圧の増加によると示唆されている．腺筋症のある部位の平滑筋が過形成や肥大を起す原因は異所性内膜組織に対する反応によるとも解釈されている．疾患名として子宮腺筋症と子宮内膜症は発生組織の違いに基づいて別に扱われてきた．子宮内膜症では経卵管的な内膜の播種によるかどうかが議論されている．一方で子宮腺筋症も子宮内膜症も共通して化生が原因とする考え方もある．Maiらは子宮や傍子宮組織に存在する多潜能を有するpericyteから内膜間質細胞が誘導され，内膜腺上皮が化生して子宮腺筋症や子宮外内膜症を生ずると提案している．あらたな知見として，画像診断法によりMRIや腟内エコーで子宮筋層の解剖学的脆弱が原因で子宮腺筋症や子宮外内膜症が起きているとの指摘もある．後者の説では子宮筋層に一次的な欠陥があり，腺筋症が二次的に発生するという考え方である．子宮腺筋症の動物モデルとして霊長類，げっ歯類が研究されている．サルの中には子宮腺筋症が自然発症するものがあるが，研究対象とするには限界がある．マウスの中にも自然発症で子宮腺筋症が生ずるものがあるが，発生頻度は低率である．そこでホルモン環境の変容による腺筋症の誘導も試みられている．下垂体前葉を子宮腔に定置してマウスに腺筋症を誘導した実験もあるが，外科的侵襲などの影響もあり腺筋症の所見の解釈は複雑である．この論文ではSERMの投与によるマウスの子宮腺筋症の発症を検討した．具体的には新生仔期に5日間tamoxifenまたはtoremifeneを投与する方法である．このモデルで3ヶ月齢の時点で高率に子宮腺筋症が発生した．この系では筋組織や内膜に起きる初期のイベントを観察したり，エストロゲンレセプターの発現のパターンやその他の遺伝子発現の変化を網羅的に検討することも可能である．この研究から子宮腺筋症の発症には間質細胞や子宮筋細胞の分化の変容が関係しており，筋組織の構造や機能の変化が内膜症の発生の前提となることが示唆された．

  2006.11.13

• メサンギウム

  原発性糸球体疾患の中でもFSGSは生検診断に難渋し，治療にも抵抗性を示す厄介な病態である．FSGSの病態の理解にはメサンギウム細胞の病理を明らかにし，細胞の増殖や基質の沈着の仕組みを知る必要がある．嘗て日本の免疫病理のグループが，マウスの実験系を用いてメサンギウム細胞の動態が骨髄幹細胞の移植で変化することを発見し，原発性FSGSがstem cell disorderである可能性を主張した．これらの結果が契機となりマウスの同種同系移植モデルを用いて骨髄幹細胞を移植し，ドナー由来の幹細胞がメサンギウムに定着し，メサンギウム細胞に分化することが証明された（Imasawa T et al, 2001）．この実験事実は在米の基礎血液学者として高名な小川眞紀雄教授らのグループも追認している（Masuya M et al, 2003）．一端糸球体に定着したメサンギウム細胞はself-renewalによる恒常性を維持していると考えられる． 腎生検材料を観察するたびに，メサンギウム細胞は謎の多い細胞であり様々な疑問が浮かぶ．血管系に普遍的に分布するmyopericyteとともに興味ある研究対象である． Imasawa T, Utsunomiya Y, Kawamura T, Zhong Y, Nagasawa R, Okabe M, Maruyama N, Hosoya T, Ohno T. The potential of bone marrow-derived cells to differentiate to glomerular mesangial cells. J Am Soc Nephrol 2001;12:1401-1409. 【要　約】骨髄幹細胞は血液細胞や間葉系細胞の発生に関与するが，糸球体構成細胞への分化は知られていない．そのような幹細胞の糸球体細胞への分化が可能かどうかを検討した．C57BL/6j (B6)マウスに致死的放射線照射を行い，GFP遺伝子を導入したトランスジェニックマウス由来の骨髄幹細胞の移植を行った．ドナーの骨髄細胞を移植されたマウスでは，GFP陽性の細胞が糸球体に出現した．これら陽性細胞は移植から2-24週間の観察期間で継時的に増加した．免疫組織化学的にはほとんどのGFP陽性細胞はマクロファージでもT細胞でもなかった．共焦点顕微鏡の観察で，GFP陽性細胞はメサンギウムの中に観察された．さらには間接免疫蛍光抗体法でキメラマウスの糸球体のデスミン陽性細胞がgreen fluorescence陽性であった．骨髄移植後24週のマウスから得た糸球体細胞を培養したところ，84％の細胞がデスミン陽性であり，デスミン陽性細胞の60％にgreen fluorescenceの発現が認められた．加えてこれら培養系のgreen fluorescence陽性細胞はアンギオテンシンII刺激に対して収縮反応を示した．これらの実験結果から骨髄由来の細胞が潜在的に糸球体のメサンギウム細胞に分化する能力があることを示唆する．Masuya M, Drake CJ, Fleming PA, Reilly CM, Zeng H, Hill WD, Martin-Studdard A, Hess DC, Ogawa M. Hematopoietic origin of glomerular mesangial cells. Blood 2003;101:2215-2218.　【要　約】最近，骨髄細胞から糸球体メサンギウム細胞が分化する能力があることが報告された．しかし骨髄中でどの細胞がメサンギウム細胞になるのかは知られていない．血液幹細胞からクローン化した細胞を移植することで，糸球体のメサンギウム細胞を再構成できるという仮説を検証した．C57BL/6-Ly-5.2由来のマウスから得たEGFPトランスジェニックマウス（enhanced green fluorescence）からLin-, Sca-1+, c-kit+, CD34-の骨髄細胞を培養した．個々のクローンは1週間，IL-11, steel factorで培養した．このクローンを致死的放射線照射したC57BL/6-Ly-5.1に移植した．移植から2-6ヶ月を経て，高レベル（60－90％）まで多潜性造血細胞が再構成した5匹のレシピエントから腎臓を摘出した．腎細胞をDICと落射蛍光で観察し，EGFP陽性のメサンギウム細胞形態を示す細胞を糸球体にみいだした．100個の非培養下のLin-, Sca-1+, c-kit+, CD34-の骨髄細胞を移植してもメサンギウム細胞が生成した．培養されたEGFP陽性の糸球体細胞はangiotensin IIで収縮能を示した．雄-雄間の移植をしたマウス由来のEGFP陽性のメサンギウム細胞はY染色体を1個のみ有していた．これらの結果から単一の骨髄幹細胞が糸球体メサンギウム細胞に分化し得ること，このプロセスには幹細胞と体細胞の細胞融合は関係していないことが証明された．

  2006.11.12

• マッチング

  日経メディカルに2007年度の研修医のマッチング結果が速報されていた．大学病院対市中病院の割合は48.8％：51.2％とのことで，僅かだが大学病院が挽回したそうである．しかし地方大学の医学部は相変わらず研修医の確保に苦労しているようだ．市中病院に所属する者としては複雑な思いだが，もし自身が来年卒業を控える身分であれば地方の大学病院を選択したかもしれない．確かに日常疾患の診療や救急患者の豊富さでは市中病院が勝っているが，稀少例の豊富さ，教育機会の充実，人材の潤沢さでは大学にはかなわない．大学病院では医局の壁の存在や研究グループ内での派閥争いなど旧態然とした態勢があるが，研修医を終わった後のアカデミックキャリアを目指すことも可能で選択の幅が大きい．これからは学位の有無を云々する時代ではないが，たとえ稚拙な内容であっても論文を書き，研究生活を体験することは医師人生にとって貴重なことだと思う．特に病理医のように全身の疾患を網羅的に扱い，しかも基礎科学や実験技術にも精通する必要がある職業では，たとえ4年間でもアカデミックキャリアを経験した方が望ましい．とは言っても，生活保障のない大学院生活に30歳前後で飛び込むことは勇気がいる．今のままの大学院教育のシステムでは市中病院で研修した医師に大学院に行けとはとても勧められないと感ずる．それにしても最近の中国，韓国の医学研究者の台頭には目を見張るものがある．日本の医学研究を枯渇させないためにも，大学の教官には柔軟な思考，発想の転換，研究システムの充実を期待したい．

  2006.11.11

• Beaujolais

  ようやく金曜日になりました．今週は非常勤の仕事も重なり疲労困憊です．おまけにゲフリールでの診断の不備が見つかりガックリです．こんなとき独り病理医はストレス発散の方法がありません．酒に救いを求めるしか私には能がありません． 家に帰ってPinot noirを開けてほろ酔い気分になりました．落ち込んだ気分が少し癒されました．自宅用ワインはほとんど近所のスーパーで購入していますが，たまにはネット経由宅配でも購入しています．たまたま昨日の日経夕刊でインターネットワインショップの紹介がありました．最大手のENOTECAも紹介されていました．私自身はボルドーファンではないので注文の機会は多くはありませんが，毎月のSPECIAL ASSORT 6BTLS SETはコンビネーションも良く値段も手頃で食指をそそられます．さすがに8000円を超えるプレミアムには簡単には手がでません．機会があれば南仏ワインも試してみたいと思っています．　今年もBeaujolais nouveauの季節になりました．いっときほどの期待感はありませんが，ワイン党にはお祭りですので素直に新酒の味を楽しみたいと思います．

  2006.11.10

• 大河

  李英愛の美しさに魅入られて1年間の長丁場の「大長今」を見続けてしまった．BSで放映されたシリーズの再放送であったので，他の韓国ドラマほど話題にはならなかったが医女がヒロインということで個人的に注目してみた．あくまでフィクションであるので真剣に考えるのはどうかと思うが，終盤でのトピックスとなった王の中宗の宿痾は何だったのだろう．反復性熱性疾患で全身皮膚に発疹が出現し，失明の危険のある眼内炎（？）が特徴の病気がテーマであった．単純に考えるとBehcet病を想定しているのかなと最初考えた．他にはサルコイドーシスなどが鑑別疾患として思い浮かんだ．しかしドラマの中では飲料水に含まれる有毒物質が原因という結論であった．有毒物質というよりナイアシン欠乏症が原因のペラグラでも皮疹や視力低下が生ずることがあるので，中世韓国の皇族の疾患としてはビタミンB欠損症と考えるのが妥当かもしれない．　ドラマの中ではチェ・グミョン役のホン・リナにシンパシーを感じた．日本でも女性ヒロインを主役に据えた大河ドラマが主流であるが，「功名が辻」は仲間由紀恵の個性を生かしきれていなかった．今後大河ドラマのテーマにするなら待賢門院璋子，光明皇后などが挙げられるが，貴族皇族をドラマにするのはNHKとしては遠慮があるのかもしれない．宮崎あおいを主役にしたドラマ「篤姫」を2008年に予定しているようだが，少し物足りなさを感じる．いっそのこと和宮の役は鹿児島出身の中島美嘉にすれば面白いのにと思う．

  2006.11.09

• 細胞学会

  秋の臨床細胞学会が有明で開催される．今回は演題を出していないので参加しないことにする．病院勤めをしていると学会参加を億劫に感じることがある．参加する場合でも，専門医の資格を維持するために仕方なくというという消極的な理由が多い．地方会や地域での勉強会が盛んな今日では，あえて年2回も全国集会を開催する意義があるのだろうかとも思う．病理学会も同様である．主催者の苦労も大変ではないか？代わり映えのしないテーマのシンポジウムや毎回顔ぶれが同じ発表者が続くことになる．一般の発表も症例報告が多数を占めている．細胞学会は教育企画がメインなのでまだ参加の意義はあるが，秋の病理学会は診断病理を専門とする者には敷居が高い．癌学会の二次会のような研究発表が多くて興味は半減である．わざわざ仕事を休んで学会にでかけるよりwebで専門誌を覗くか，USCAPのshort courseで勉強した方が実践のためになる気がする．それでも学会に行くのは旧友や昔お世話になった技師さんと会って愚痴をこぼし合うのが楽しみだからである．たまに会うと嘗て紅顔の美少年や可憐な乙女だった技師さんが随分と老け込んでしまった様子を見て，わが身も知る結果となる．そんな楽しみもあるのだから，せめて学会場には憩いの場と時間をもっとたくさん設けて欲しいと主催者には願うのである．貴重なランチタイムを奪うランチョンセミナーは無駄である．‥‥‥と勝手に思う．

  2006.11.08

• Galectin-3

  良性悪性の鑑別のための再現性のよい免疫組織化学的なマーカーを見つけることは難しい課題である．濾胞性腺腫と微小浸潤性濾胞腺腫の鑑別にGalectin-3が使えるかと思ったが，ことはそう単純ではないようだ．今日は甲状腺腫瘍の勉強に費やした．Mehrotra P, Okpokam A, Bouhaidar R, Johnson SJ, Wilson JA, Davies BR, Lennard TW. Galectin-3 does not reliably distinguish benign from malignant thyroid neoplasms. Histopathology. 2004;45:493-500.Galectin-3は良性の甲状腺腫瘍や腫瘍様病変と癌との鑑別のためのマーカーとしてFNACなどで期待されている．乳頭癌38例，濾胞癌19例，濾胞腺腫32例，腺腫様過形成35例のホルマリン固定材料のgalectin-3の免疫組織化学的な発現を検討した．新鮮甲状腺組織のWestern blot分析を併用した．Galectin-3は乳頭癌の92％，濾胞癌の74%に発現していた．濾胞腺腫の72％，腺腫様過形成の57％でも発現が認められた．さらには正常な濾胞上皮や橋本病の濾胞上皮にも発現が認められた．染色性は腺腫様過形成や濾胞腺腫より乳頭癌の方が有意に強かった．しかし，濾胞腺腫と濾胞癌を比較しても染色性に有意な差は観察されなかった．Galectin-3は甲状腺の良悪性を判別できる免疫組織化学的なマーカーではない．Oestreicher-Kedem Y, Halpern M, Roizman P, Hardy B, Sulkes J, Feinmesser R, Stern Y. Diagnostic value of galectin-3 as a marker for malignancy in follicular patterned thyroid lesions. Head Neck. 2004;26:960-966. 濾胞性甲状腺病変の良悪性は術後の病理組織学的検討に委ねられている．結果的に甲状腺手術を受けた20％の患者だけが悪性と診断されるに過ぎない．Galectin-3が術前評価に役立つかを検討した．54例の濾胞性甲状腺病変の免疫組織化学的な染色を施行し，染色された領域と染色強度を評価した．Galectin-3の染色による良性と悪性の鑑別について，感度，特異度，陽性予測率，陰性予測率はそれぞれ82%, 68%, 75%, 77% (p=.0002)で有意差が認められた．Galectin-3の染色は濾胞性病変の良悪性判定のための感度の良いマーカーである．Hurthle細胞腫瘍，微小浸潤濾胞癌では診断上の課題が残る．Weber KB, Shroyer KR, Heinz DE, Nawaz S, Said MS, Haugen BR. The use of a combination of galectin-3 and thyroid peroxidase for the diagnosis and prognosis of thyroid cancer. Am J Clin Pathol. 2004;122:524-531. 免疫組織化学的にgalectin-3の感度は乳頭癌92% (22/24)，濾胞癌44% (4/9)であった．Thyroid peroxidase (TPO) の感度は乳頭癌50% (12/24)，濾胞癌11% (1/11)であった．両方を組み合わせるとの感度は乳頭癌96% (23/24)，濾胞癌44% (4/9)であった．予後の観点から両マーカー陽性の乳頭癌の患者には腫瘍の再発はなかった．Galectin-3のみ陽性の乳頭癌患者では57％(4/7)が再発し，2例で病態持続，1例で病態進行だった．この研究結果は従来の報告に追随するもので，galelctin-3だけが乳頭癌の診断の感度が高く，濾胞癌に関しては感度は不十分であった．TPOだけでは乳頭癌，濾胞癌の診断の感度は乏しい．Galectin-3, TPOの併用で診断精度は向上し，両方陽性の乳頭癌では予後良好であった．

  2006.11.07

• Cd toxins

  抗生剤関連下痢症に遭遇する機会が多い．ときに偽膜性大腸炎となって重篤な症状を呈することもある．便培養でClostridium difficile陽性であることから診断が推定できるが，こうした抗生剤多用患者ではMRSAも同時に陽性だったりするため「MRSA腸炎」などという病名が付与されることが多い．Enterotoxinを産生するMRSAが入院患者の下痢の原因になることなどほとんど皆無であるが，不思議なことにMRSA腸炎という傷病名が好んで使われるのは理解に苦しむ．日本ではClostridium difficileのtoxin A産生株が偽膜性大腸炎の原因であるが，欧米などではtoxin A-B+が院内で蔓延している施設もある．Toxin A-株は通常の検査では陰性と判断されてしまうので厄介である．Toxin B産生株の病原性は不明だが，下記のようにtoxin B産生株による偽膜性大腸炎の報告もある．Limaye AP, Turgeon DK, Cookson BT, Fritsche TR. Pseudomembranous colitis caused by a toxin A- B+ strain of Clostridium difficile. J Clin Microbiol 2000; 38: 1696-1697.【要　約】Clostridium difficile (以下，Cd)は抗生剤関連下痢症と偽膜性大腸炎の起炎菌として重要である．毒素産生能を示すCdは常にtoxin A & Bの両方を産生すると云われてきたが，最近の研究ではtoxin A-B+株の存在が臨床分離株で報告されている．しかしA-B+の臨床的意義と病原性については理解されていない．カナダの病院ではtoxin A-B+による下痢症のアウトブレークが報告されている．しかし分子遺伝学的な株の分析結果は報告されていない．筆者らはCd toxin A-B+による免疫抑制患者の偽膜性大腸炎の詳細について報告し，この株の分子生物学的性状を記載した．Cd の病原性はtoxin Aが原因とされている．ウサギ腸管モデルでもtoxin A-B+株では腸管毒性が再現できない．この症例報告ではtoxin B 単独でも腸管毒性を発揮するか，他の病原因子が下痢の発生に関与していることが示唆される．可能性のひとつとして遺伝子変異したtoxin Aの産生が生じていることも考えられる．　現在行われている診断法は培養，Cd特異的glutamate dehydrogenaseの検出，培養でのtoxin Bの検出，細胞毒性試験，イムノアッセイ法による糞便中のtoxin A または Bの検出が挙げられる．広く用いられている診断法の幾つかはtoxin Aの検出に依存している．これらのアッセイで使用されるモノクローナル抗体PCG-4はtoxin A遺伝子産物のエピトープを認識する．このエピトープはtoxin A-B+では欠如している．症例の患者由来の菌株ではPCRでtoxin A repeating subunitの1.7-kb deletionが確認された．このことが本菌がtoxin A-B+であることの説明となっている．この患者ではtoxin A EIA (Prima System EIA; Bartels Inc)で陰性，toxin A-toxin B EIA (Tox A/B test; TechLab)で陽性であった．　この報告ではtoxin A-B+でも偽膜性大腸炎の原因となることを示した．これらの菌株はtoxin A EIA assayでは陰性になってしまうことに注意すべきである．

  2006.11.06

• Excessive lab requests

  これまでは過剰検査は月々の保険請求の返戻の分析から明らかになった．よくありがちなANCA, BNP, CRPなどの過剰検査項目については臨床の理解を得て適正化を申し入れることができた．しかし，入院医療費の包括化の中で検査に関わる費用超過や過剰検査が見えにくくなっている．臨床医はあまり気にならぬかもしれないが，過剰検査は検査医療の疲弊を招き，医療資源の浪費に直結する深刻な問題である．どの国も過剰検査対策に腐心しているようである．ときには検査技師たちの言い分に耳を傾けることも必要である．　急性心筋梗塞の早期診断のためのgold standardとなり得るトロポニン検査の過剰に注目して，以下の報告を紹介する．Meng QH, Zhu S, Booth C, Stevens L, Bertsch B, Quereshi M, Kalra J. Impact of the cardiac troponin testing algorithm on excessive and inappropriate troponin test requests. Am J Clin Pathol 2006;126:195-199.　【要　約】心筋性トロポニン(cTnI)は心筋障害の程度を把握するためのバイオマーカーである．しかしAbbott AxSYMを用いたcTnI迅速検査（15分）の導入で，過剰検査が横行し臨床検査の業務負担と費用超過の原因となっている．過剰検査を抑制するための検査施行のアルゴリズムを設定し実行に移したところ，有意な検査件数の減少をもたらした．具体的には全検査件数は29.9%に減少，外来検査は70.7％に減少，一般病棟検査は42.8％に減少した．cTnI検査のためのアルゴリズムの導入で不要な検査オーダーが減少し費用軽減を達成した．不要不急な検査，24時間に1患者3回以上の過剰検査の削減にもつながった．これにより検査部の業務負担，検査コスト，労務コストが緩和された．救急・CCUでは制限を設けていないため検査件数は維持された．さらにはアルゴリズム導入の前後で心筋梗塞の診断件数には変化はなかった．不要なcTnI検査を減らしても患者ケアの質には影響しないことを物語る．この方法で急性胸痛を訴える患者の迅速で正確な評価を可能にすると同時に，有意なコスト低減策となった．

  2006.11.05

• Airway remodeling

  高齢者や慢性閉塞性肺疾患を背景とした患者ではmucoid impactionや誤嚥性肺炎による入院中の死亡が多く発生する．Sekをすると肺炎はそれほどでもないのに，気管支拡張や気道上皮の杯細胞化生が顕著な例が多い．脱水や低栄養状態が背景にあることも事実だが，慢性肺疾患患者の気道粘液過剰産生は一般的なterminal eventとなっている．長期入院患者が多いため喀痰培養でMRSAが陽性だったりすると，CPCでMRSA肺炎ではないかと臨床側から疑われることもある．気道繊毛上皮が減少し，杯細胞化生した末梢気道の状態は，患者の病態に深刻な影響を与える．このことを臨床医に理解してもらいたいのだが，説明に窮することが少なくない．　呼吸器ウイルス感染，COPD，喘息，人工呼吸器装着などで起きる末梢気道の病的変化に共通する慢性気道障害のメカニズムとして，EGFRを介した繊毛上皮の過形成，IL-13を介した繊毛上皮から杯細胞への化生を示唆する実験モデルに興味を惹かれた（Tyner JW et al, 2006）．細胞増殖因子，炎症性サイトカインの役割と，それぞれに特有の細胞内シグナリング経路が徐々に明らかになりつつある．こうした上皮の表現型の変化と共に，気道のリモデリングの際に認められる線維芽細胞の増殖やマトリックス沈着の問題も統合して考える必要があろう．剖検で見つかる肺病変の成因を疾患単位論や一元的な原因-結果論で物語るのはむつかしい．Tyner JW, Kim EY, Ide K, Pelletier MR, Roswit WT, Morton JD, Battaile JT, Patel AC, Patterson GA, Castro M, Spoor MS, You Y, Brody SL, Holtzman MJ. Blocking airway mucous cell metaplasia by inhibiting EGFR antiapoptosis and IL-13 transdifferentiation signals. J Clin Invest 2006; 116: 309-321. 【要　約】炎症や腫瘍に際に認められる気管支上皮の過形成，杯細胞化生をマウスのウイルス感染モデルを用いて検討した．気道上皮のphenotypic changeのメカニズムを知ることが研究の目的である．呼吸器ウイルス感染が終息に向かう過程で，慢性期の病変として繊毛上皮の過形成と杯細胞化生が同時に生じた．この上皮細胞の変化には，EGFRの持続的活性化を通じてP13Kシグナリングが起動し繊毛上皮のアポトーシスが阻害されると同時に，IL-13を介して繊毛上皮が杯細胞への化生が促進されるという機構が働いていた．EKB-569というEGFR kinase inhibitorを用いて不可逆的にEGFRを阻害すると，繊毛上皮と杯細胞の過形成を阻止することができた．一方でsoluble IL-13Rα2-FcをデコイとしてIL-13ブロッカーに用いると繊毛上皮の過形成は増強したが，杯細胞化生は阻止された．ウイルス感染に基づく慢性期の気道上皮のリモデリングは，EGFR活性化，IL-13発現の増強，繊毛上皮-杯細胞化生の過程を経て生ずる共通の機転であり，治療戦略のターゲットとなる．

  2006.11.04

• 医療崩壊序章

  立ち去っていくのは医師ばかりではない．看護師はもっと深刻で，新人として就職した人の20％前後が1年以内に辞めていく．7:1看護体制の確立が急務で大規模病院がこぞって看護師確保に躍起になっている現状では，どの医療施設も看護師は引く手あまたである．居心地の悪い総合病院であれば，業務リスクの低い病院にトラバーユしたい気持ちは理解できる．医師は忙しいことを口実に入院患者の管理のほとんどを看護師に任せきりである．事故があると医師の尻拭いをさせられるのは看護師が多い．電子カルテ化で医師は病棟に行ってカルテを開かなくても指示オーダーが出来るようになったことから，病棟からの医師離れが加速しているように思う．ある病棟でadverse eventがあって原因究明の過程で主治医に問い合わせたら，「僕はその患者さんとは1週間に1回くらいしか会っていないので関係ありません．」と言われた．医師が外来，検査，ムンテラで業務繁多なのは理解できるが，少し暗澹たる気持ちにさせられた．確かに昼間に病棟を訪ねても医師の姿を見かける機会は少ない．しかしすべての医師がサボタージュしているわけではない．良心的な医師であれば病棟の回診は休診日や平日の夜の６時過ぎからというのがあたり前のようである．　現代の日本の病院医療は崩壊の序章であるが，打たれ強い看護師と家庭崩壊に近い状況でアリのように働く医師により支えられているのが現状のようである．

  2006.11.03

• 医療崩壊

  小松秀樹「医療崩壊-立ち去り型サボタージュとは何か」（朝日新聞社）を読んだ．医療安全に対する患者からの過剰な要求，医療抑制政策による圧迫，電子カルテ化に伴う負担増大の中で意欲のある臨床医が病院からどんどん離れていく現況が描かれていた． 近隣の公立病院でも医師が減少し，地域医療を維持できなくなっている．病理医の立場は微妙である．臨床医がいなくなった病院に病理医は不要である．大学に嫌気がさして病院病理医に活路を見出そうとしたのに，立ち去ろうにも何処にも行くあてがない．病理医で開業するのはかなり無謀な試みである．なんともペシミスティックな想いに駆り立てられた．

  2006.11.02

• Terminal ileitis

  小腸内視鏡の普及でCrohn病のケースの回腸末端部からの生検材料の評価を委ねられることが多い．Crohn病は肉芽腫性炎症が特徴とどの教科書にも記載されているが，内視鏡生検材料で粘膜固有層に類上皮肉芽腫を見出す機会はほとんどない．消化管病理を専門にしている施設では10％を超える頻度と報告されているが，私験では５％にも満たない．いつもnonspecific ileitisと報告するのは芸がないので，なにか疾患特異的な変化はないかと思っていたらGoldsteinの論文に巡りあった．　彼らの研究は潰瘍性大腸炎の全結腸切除後のbackwash ileitisを主題としたものだが，これと対比して100例のCrohn病の回腸生検病変の分析を行っている．100例のCrohn病中25例は回腸末端の有意な炎症は認められなかった．残りの75％に慢性回腸炎が見出された．主な変化としては１．　粘膜固有層のpatchy edema，２．陰窩上皮の構造の乱れ（crypt disarray)，３．局所的に平坦化した絨毛表面（flattened villi)，４．濾胞形成を伴わない融合性のリンパ球，形質細胞浸潤，５．偽幽門腺化生である．偽幽門腺化生は27％に認められた．炎症の程度は軽微から軽度のものが半数以上を占めた．肉芽腫性病変については言及していない．　これらの所見を複合的に用いれば平均3.5個の生検材料で，Crohn病特有の回腸炎を示唆できるかもしれない．Goldstein N, Dulai M. Contemporary morphologic definition of backwash ileitis in ulcerative colitis and features that distinguish it from Crohn disease. Am J Clin Pathol 2006; 126: 365-376.

  2006.11.01

• Follicular neoplasm

  甲状腺のFNACで乳頭癌と濾胞性腫瘍（病変）との区別の難しい例が多い．Follicular neoplasmの特徴を呈しながら，一部の細胞に核溝があったり，ぼんやりと核内封入体が見えたりするだけだと決断に躊躇する．乳頭癌と診断しないと手術にならないことが多いので，クロシロつかずにfollicular neoplasmと判断された例は，いつまでも経過観察と再検の繰り返しになる．LiVolsiらは定型的なfollicular neoplasmを細胞の特徴に基づきFONとFDNに分類する試みを提唱している．FDNとされた例は72％が乳頭癌だったと報告している．すりガラス状核と核溝がある細胞があったときは「悪性の疑い」にシフトした診断でもよいのかも？甲状腺乳頭癌は奥深い．画像診断をもっと頼りにした方が賢明か？Deveci MS, Deveci G, LiVolsi VA, Baloch ZW. Fine-needle aspiration of follicular lesions of the thyroid. Diagnosis and follow-up. CytoJournal 2006; 3: 9.　[要旨簡約]FNACによるfollicular neoplasmの鑑別疾患には，過形成/腺腫様結節，濾胞性腺腫，濾胞癌，濾胞性乳頭癌が含まれる．ペンシルバニア大学医療センターでは甲状腺の濾胞性病変を過形成結節（HN)，濾胞性腫瘍（FON)，乳頭癌を示唆する核の特徴を一部に備えた濾胞様腫瘍（FDN）に分けて診断している．この研究ではFONと診断された339例とFDNと診断された120例を分析した．全例組織診で確認された症例で，年齢，性別，結節の大きさを評価に加えた．悪性率はFONと診断された例で22％ (74/359例），FDNと診断された例で72％ (86/120例）であった．FONと細胞診で診断された群では，悪性だった症例の約半分が乳頭癌であった．悪性のリスクは40歳未満の群の方が40歳以上の群より高かった（53% vs 30%)．また男性の方が女性より悪性リスクが高かった（41% vs 33%）．結節の大きさと良悪性の間には統計的に有意な相関はなかった．この研究結果から，甲状腺の濾胞性病変をFON (follicular neoplasm)とFDN (follicular derived neoplasm with focal nuclear features suspicious for papillary carcinoma)に分けて診断することが重要である．加えて年齢と性別などの臨床的因子も手術適応の選択の際の根拠にできる．

  2006.10.31

• NOMI

  心外の術後や透析患者で限局性腸管虚血を起こし腸切除される例に遭遇する機会がこの頃多い．検索しても明らかな血栓性閉塞がなく何と診断しようか迷うこともある．臨床の先生からnonocclusive mesenteric ischemia (NOMI)ではないかと質問を受けた．慢性腎不全や心臓手術の患者では低拍出症候群などで相対的腸管虚血が起こりやすいためこのような合併症が起こりやすいそうである．病理医にとっても興味深い病態なので紹介する．日本ではなぜriskの高いoff-pump手術にそれほどこだわるのか？この文献を読んでいて疑問に感じた．Katz MG, Schachner A, Ezri T, Kravtsov V, Freidman V, Hauptman E, Sasson L. Nonocclusive mesenteric ischemia after off-pump coronary artery bypass surgery: a word of caution. Am Surg. 2006; 72: 228-231. [PubMed]　要約Off-pumpの冠動脈バイパス手術を行った患者で致死的NOMIを合併した5例を報告する．65歳以上の489例のoff-pump CABGの患者（74.9±3.2才）をレビューした．NOMIの診断はCT-angio，上腸間膜動脈の選択的血管造影，術中所見で行った．3例は開腹術と腸管切除を行った．残り2例は腸管切除に至らなかった．前駆因子として術前の2名と術前後の2名で急性心筋梗塞と心原性ショックに対するエピネフリン投与とIABPが行われた．すべての患者は65歳以上で急性前壁梗塞があり，血行動態の不安定または梗塞後の不安定狭心症があった．NOMIは診断が困難であり，clear-cutな効果的治療がないこと，低拍出症候群のために予後不良となることが多い．Off-pump CABGは病態を増悪させる可能性がある．

  2006.10.30

• 乳腺病理の標準化

  　乳癌の診断機会が増加している．画像診断情報を参照しながらの診断が当たり前になったことが従来との違いである．病院病理医にとって乳腺疾患の診断は最も真価を問われる課題である．画像診断の向上により，かつては遭遇しなかったような境界病変の判断を委ねられることもある．微妙な病変はセカンドオピニオンを求めるよう診断書に記載することもある．　Breast Journalの編集主幹であり病理医でもあるShahla Masoodが，乳腺病理の標準化と診断の質の改善を訴え編集記を書いている． Dr. MasoodはFNACについてのモノグラフを出版していることからも乳腺の吸引細胞診にも造詣が深い病理医である．乳腺病理のコンサルタントとしての立場から米国の乳腺病理の現状を憂えている様子が窺えて興味深い．乳腺病理をサブスペシャルティーとして独立させ，特別なトレーニングプログラムにするよう提言している．日本での現状はどうか？日本では乳癌の報告形式は「乳癌取扱い規約」（金原出版）に沿って長年に渡り標準化されている．日本独自の浸潤性乳管癌の分類である乳頭腺管癌，充実腺管癌，硬癌の定義が曖昧なことを除けば，米国のCAP practice guidelineよりは優れた包括的な内容を含んでいる．病理医は従順な人が多いので，敢えてこの規約を逸脱した病理報告書を書く人は少数派のように思う．しかし昨今はDCIS，境界型乳頭状病変，硬化性乳腺症，その他の良性乳腺疾患が生検診断の対象となることが多い．これらの病変の病理学的な定義や良性疾患の記載の基準は曖昧で，病理医により意見は不統一である．Masoodが指摘するように，加齢や退行化病変の記載も統一する必要がある．「乳腺症」の定義は曖昧なままであり，画像診断との整合性に沿って定義しなおすことも急務である．UDH～ADH～DCIS (low grade)～DCIS (high grade)の区別もWHO分類に沿って明確にしてほしい．米国のように乳腺病理専門医を養成する必要はないであろう．　日本にも尊敬すべき優れた乳腺病理医がいるが，世界の潮流をリードしていく勢いは乏しい．英語力に秀でた若手の病理医に頑張ってほしいと思う．個人的には何度も講演を聴いた癌研のS先生の乳癌診断のスタンスが好きである．「乳腺病理では良性病変を癌と誤診しないことが重要である．境界異型病変は様子見でよい．」乳癌というと乳房切断術が標準であった時代には極めて重要な格言であった．しかしこの格言は生検材料が小型化し，FNACでの診断が先行する今日益々重要度を増している．　Shahla Masood. Raising the bar: a plea for standardization and quality improvement in the practice of breast pathology. Editorial. Breast J. 2006; 12: 409-412.

  2006.10.29

• 専門医資格

  第53回日本臨床検査医学会学術集会（弘前）の抄録集が届きました．会員になってかれこれ5年になりますが，一度も参加したことはありません．病理医の中にはかなりの方が検査医の資格をもっていますので，私も試験を受けて専門医にと思った時期がありました．今はそのような情熱は薄れています．病理医が2名いればどちらかが検査医として臨床検査部の統括責任者として機能することもできるのでしょうが，一人では病理検査科の専任医師で手一杯です．　そもそも検査医の資格をもっていても臨床化学や生理検査，輸血部門まで実務に精通したり，検査技師の人事や処遇にまで介入できる人はどの程度いるのでしょう？もちろん検査医としてreversed CPCなどを積極的に行っていらっしゃる先生を知っていますので，絶対無理ということではありませんが‥‥．病理医にとって必須の資格ともいえる病理専門医，細胞診専門医を維持するだけで現実は精一杯です．このうえ臨床検査医学会まで出席して点数を稼がねばならぬことは負担が大きすぎると思うのです．　病院勤めをしていると専門医でなくても実際には精度管理委員会を主催したり，臨床化学や血液検査のアドバイザーとなったり，微生物の遺伝子検査（PCR)をしたりと実務ではかなりの仕事をしています．Reversed CPCもやれといわれれば引き受けます．いまだに医学生のための雑誌「junior」（日本医事新報社）を定期購読しreversed CPCのコーナーを毎回勉強しています．要は名より実を大切にしたいと思うのです．医師も検査技師も学会が創設した専門資格の獲得に躍起になっていますが，資格を得ても給与や処遇に反映されるわけでもなくあくまでも努力目標に過ぎません．学会によっては参加者や運営資金を得るための口実となっているものもありそうです．　この週末は細胞検査士の1次試験が実施されます．当院の技師も受験するので頑張ってこいよと激励しました．それにしても臨床検査技師の資格試験はどれも難関です．試験問題をみても重箱の隅をつつくような問題や，解答をひとつにしぼり難いような奇問が出題されます．細胞検査士の試験は1度で合格するのは奇跡に近いといわれた時期もありました．輸血や血液，微生物の専門試験も同じような状況のようです．これにくらべると専門医の試験は楽なものです．正確には楽なものでした‥‥今年の病理専門医の合格率の低さをみるまでは．細胞診の専門医試験にも総論各論のマルチョイ試験が導入されるようで，若手には負担が増えて気の毒に感じます．検査技師に負けないように病理医も勉強せいということでしょうか？

  2006.10.28

• 静脈穿刺時の激痛発作はアクシデントか？

  外来での静脈採血の際に激痛や痺れの後遺症を訴える患者さんが増加している．肘窩静脈穿刺では血管穿刺に伴う局所の痛みや，皮在神経の損傷が頻繁に起きる．まれに太い神経を刺して指先まで激痛発作が走ることもある．かつてはこのような一過性の静脈穿刺の失敗に対して患者さんも寛容であったが，最近は後遺症の治療を求めて病院に文句を言う例が続発している．採血業務を検査技師が行うケースが多いので，検査技師はかなり神経質になっている．患者からの訴えであり，神経損傷の検査などが必要になるケースもあるので一応アクシデント報告されることが多い．こうしたminor iatrogenic traumaに対して根本的な対策は立案しにくい．採血にもうまい下手があることは自明だが，特定の検査技師だけに採血を任せる訳にもいかない．そもそも採血のうまい下手をどうやって判定するのか？静脈穿刺にまで患者さんのinformed consentを得なければならない事態だけは避けたい．

  2006.10.27

• 安息の1日

  金曜日は手術が少ないせいもあり，ゲフリールの呼び出しに縛られることもなく束の間の休息です．こんな日には組織の写真を撮ったり，論文を読んだり，診断書をレビューしたりできます．昨日のSekのマクロ所見や写真も未整理です．　安息日とはいっても診断以外に病理医の仕事は沢山あります．書かなければならない症例報告もありますが，病院勤めが長いと論文の執筆は億劫になります．大学にいたときのようにImpact factorを云々する必要もないので日本語論文でも良いのですが，査読が厳しくなくて短い症例報告を載せてくれる雑誌は意外にありません．「診断病理」でもよいのですが，病理学会の会員の多くが目を通す雑誌だと思うと気後れします．あれこれ理屈をつけているうちに，報告しようとした例が陳腐にみえたり，文献を調べてみると自分がwhat's newと思っていたことが既に指摘されていたりで，結局お蔵入りになってしまう例がほとんどです．報告しようと思ったら旬のうちに，勢いにまかせてエイヤッーと投稿したほうが賢明なようです．　病院にいると外科や内科の先生が書く論文に相乗りすることが多くなります．写真を撮るだけ，あとの事はお任せという楽な仕事です．「日本臨床外科学会誌」など手ごろな症例報告の発表媒体のようです．臨床の先生によってはせっかく写真を提供し，組織所見まで詳しく添削してあげても謝辞だけで著者に加えてくれないこともあります．この点は病理医もプロフェッショナリズムを主張して，著者に加えてくれなければ協力しないと申し入れるべきなのかもしれません．しかし，大学にいたときのように論文ごときでつべこべ言うのは辟易しました．「謝辞なら謝辞でいいじゃないか，責任は問われないし」といった心境です．それでもせめて自分の年齢の数程度は努力目標で業績として著作に残したいというのが本音です．なるべく臨床の先生や研修医をそそのかして相乗り論文を増やそうと企んでいます．　

  2006.10.27

• Sek

  深夜の呼び出しでSekがありました．病院病理医の皆さんは深夜のSekの依頼にどう対応していますか？A. 深夜帯のSekはすべて断わり，保冷庫に安置して日勤帯まで待ってもらう．B. 珍しい例や事前に約束した例であれば深夜でも行う．C. タクシーを呼び出してでも病院にかけつけすぐに応需する．D. 深夜は呼び出さないよう予め臨床と約束が取り交わしてある．E. 多少問題はあるが深夜のSekが技師や臨床医（研修医）に任せてある．昨今はSek数が減少しており，自身としては原則深夜でも応需しています．臨床医も翌朝から外来や日勤を控えているので，なるべく深夜帯に応需するのが親切であろうという配慮です．ただし検査技師の都合も考えると，朝まで待ってほしいのが本音です．女性技師が当番の日には現実には深夜の呼び出しはできません．若いときは稀少例などは積極的に深夜でも対応しましたが，歳を経るごとに深夜のSekはつらくなってきました．それでも産直や急な呼び出しが日常茶飯事の小児科医や産科医に比べると楽な立場とは思います．それにしても深夜のSekの後の日勤は眠いですね．こんな日にかぎって切り出し材料が水洗槽にいっぱいでした．年末に近づくにつれて診断件数もうなぎ昇りです．成人健診の精査に訪れる患者も多く，前立腺生検例が急増するので毎日Gleason scoreと悪戦苦闘しています．Gleason分類はすっかり定着しましたが，Epsteinらが喧伝するほど再現性や予後との相関があるのでしょうか？高分化腺癌のほとんどを3+3にしてますが，Gleason pattern 2としてよい生検例はどの程度あるのでしょうか？

  2006.10.26

• ESDを予定する場合の胃生検

  粘膜内癌に対してITナイフを利用した胃の粘膜切除術が普及しつつある．ナイフの種類にもよるが，粘膜下層に線維性瘢痕があると切除が難しくなるという理由で，術前の内視鏡胃生検をなるべく回避したいという内視鏡医の意向があるようだ．その影響で生検材料が病変辺縁の1個だけだったり，粘膜表層を僅かに引っかいたような微量検体が多く提出される．果たして内視鏡医が懸念するほど，生検操作による粘膜下の線維化がESDの直接の障害になるのだろうか？病理としては微量な検体で分化型腺癌を診断するのに苦慮するケースが多い．生検の有無にかかわらずIIc病変がESDの対象となることが多いために線維化が強いだけなのではないだろうか．今日も陥凹性病変でtub1か腺腫か迷う例に遭遇した．内視鏡医としてはGroup IIIでもGroup Vでも治療方針には変わりはないのかもしれないと思うとアンダーに診断したほうが無難なのかもしれない

  2006.10.25

• センチネルリンパ節生検

  独り病理医をやっていると，果たして自分の実践している方法や診断内容が標準的なものかどうか不安になることがあります．日本では病理診断法のための標準化された手技や方法，適切なガイドラインがないか，あっても現実ばなれの煩雑な方法や規約ばかりです．現場では手探りの毎日です．日誌では日常の診断を振り返り，様々な疑問をつづって行きたいと思います．最初は今日も経験したセンチネルリンパ節生検です．乳癌の縮小手術の際にセンチネルリンパ節生検がルーチンになりました．施設によっては術中凍結切片でのセンチネルリンパ節の診断はしないと宣言している病理医もいます．確かに小葉癌などでは正確な微小転移の診断は無理かもしれません．しかし，良好な凍結切片であれば永久標本と同じ精度での診断が可能と思います．　施設ごとに様々な流儀があると思いますが，私はリンパ節の周りの脂肪織を60％前後取り除き，赤道面で半割して包埋し，凍結後に3ステップの切片を作製しています．染色はHEのみです．免疫染色は利用していません．スタンプ細胞診で補助診断をしている病院もあるようですが，組織診の精度を上まわる結果は得られないようです．微小転移が見つかる頻度はstage Iで大雑把に5％程度です（少し低率すぎる？）．微小転移の有無は予後に影響しないとの報告もありますが，実際にはどうなんでしょうか？微小転移の基準は長径500μ以下で良いのでしょうか？pN1とpNmic（微小転移）を分けて記載すべきでしょうか？免疫染色してまで孤細胞性転移を探す意義はあるのでしょうか？

  2006.10.24

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